Κατευθυντήριες οδηγίες ΕΑΝΟ

Μεθοδολογία

Η ομάδα ειδικών αντιπροσωπεύει όλους τους εμπλεκόμενους κλινικούς κλάδους στη διάγνωση και τη θεραπεία ασθενών με ακουστικό νευρίνωμα και συστήθηκε μετά από πρόταση του διοικητικού συμβουλίου της EANO. Ειδικοί νευροχειρουργοί, ΩΡΛ, ογκολόγοι, ακτινολόγοι, παθολογοανατόμοι και ακτινοθεραπευτές-ογκολόγοι  συμπεριλήφθηκαν στην ομάδα εκπόνησης των οδηγιών. Κάθε ομάδα συγγραφέων ήταν υπεύθυνη για τη σύνταξη του αντίστοιχου τμήματος των οδηγιών,  σύμφωνα με την ειδικότητά τους και το επιστημονικό τους προφίλ. Οι  συγγραφείς έψαξαν στη βάση δεδομένων Medline από τον Ιανουάριο του 1990 έως τον Ιούλιο 2018, στη βιβλιοθήκη Cochrane από τον Ιανουάριο του 1990 έως τον Ιούλιο 2018, καθώς και στις βάσεις δεδομένων Embase-Ovid, Cancer Net και Science Citation Index ς (Ιανουάριος 1990 έως  Ιούλιος 2018).

Χρησιμοποιήθηκαν συγκεκριμένες λέξεις-κλειδιά καθώς και συνδυασμοί λέξεων-κλειδιών. Εξετάστηκαν όλοι οι τύποι επιστημονικών άρθρων σε όλες τις γλώσσες που εκπροσωπούνται από τα μέλη της EANO.

Οι κύριες λέξεις-κλειδιά ήταν χημειοθεραπεία, λειτουργία προσώπου, λειτουργία προσωπικού νεύρου, ακοή, νευρινωμάτωση τύπου 2, NF2, νεύρο,  έκβαση, ακτινοχειρουργική, ακτινοβολία, σβάννωμα, νευρίνωμα, νεύρο, χειρουργική επέμβαση, όγκος, αιθουσαίο, σε διάφορους συνδυασμούς. Με συμμετοχή όλων των συγγραφέων αξιολογήθηκε όλη η βιβλιογραφία και  174 εργασίες επιλέχθηκαν για τις τελικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Τα επιστημονικά στοιχεία αξιολογήθηκαν με βάση τα επίπεδα απόδειξης (levels of evidence Ι – IV) και προέκυψαν οι αντίστοιχες συστάσεις (Recommendation levels A – Γ). Όταν δεν υπήρχαν επαρκή δεδομένα για κάποια σύσταση, ο ομάδα κατέληγε με τη μέθοδο της συναίνεσης σε “προτεινόμενη τακτική” (Good Practice Point).

Κλινικά Χαρακτηριστικά – Συμπτώματα

Τα ακουστικά νευρινώματα ή αλλιώς αιθουσαία σβαννώματα αποτελούν τους 3ους πιο συχνούς καλοήθεις όγκους εγκεφάλου μετά τα μηνιγγιώματα και τα αδενώματα της υπόφυσης. Είναι οι πιό συχνοί εξωεγκεφαλικοί όγκοι και αποτελούν το 80% των όγκων της γεφυροπαρεγκεφαλιδικής γωνίας σε ενήλικες. Συνήθως είναι ετερόπλευροι ενώ αμφοτερόπλευρη εμφάνιση ακουστικού νευρινώματος είναι χαρακτηριστικό της νευρινωμάτωσης τύπου 2 (NF2). Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν έκπτωση ακοής (94%) και εμβοές (βουητό) (83%). Η συχνότητα συμπτωμάτων από το λαβύρινθο, όπως ίλιγγος και αστάθεια, ποικίλλει από 17-75%. Πολύ μεγάλοι όγκοι μπορεί να προκαλέσουν συμπτώματα από το τρίδυμοΤο τρίδυμο νεύρο βρίσκεται κοντά στο ακουστικό νεύρο και είναι υπεύθυνο κυρίως για την αίσθηση στο πρόσωπο και στη γλώσσα. Το τρίδυμο νεύρο νευρώνει επίσης και μύες της μάσησης. Προσβολή του τριδύμου νεύρου προκαλεί συχνά πόνο ή μουδιάσματα στο πρόσωπο και προσωπικόΤο προσωπικό νεύρο ανήκει και αυτό στα εγκεφαλικά νεύρα (7ο εγκεφ. νεύρο) και είναι υπεύθυνο για τις κινήσεις του προσώπου. Είναι πολύ κοντά στο ακουστικό νεύρο, γι’ αυτό και κινδυνεύει σε μεγάλα ακουστικά νευρινώματα νεύρο, πίεση του εγκεφαλικού στελέχους ή υδροκέφαλο. Στις ΗΠΑ, για το χρονικό διάστημα 2004-2010 η συχνότητα ήταν 1,09/100.000 ανά έτος. Αυτή η συχνότητα αυξάνει με την ηλικία και φθάνει το 2,93/100.000 για την ηλικιακή ομάδα 65-74 ετών. Υπάρχει επίσης διαφορά στη συχνότητα με βάση τη γεωγραφική κατανομή. Οι παράγοντες κινδύνου για ακουστικά νευρινώματα δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Μια μελέτη σε πληθυσμό της Βρετανίας και Σκανδιναβικών χωρών ανέδειξε αυξημένο κίνδυνο για γυναίκες οι οποίες έχουν τεκνοποιήσει, οι υποκείμενοι μηχανισμοί όμως -αν υπάρχουν- παραμένουν ασαφείς.

Παθογένεση

Η απενεργοποίηση του ογκοκατασταλτικού γονιδίου NF2 θεωρείται σημαντική στη γένεση των ακουστικών νευρινωμάτων (ΑΝ). Το 77% των ΑΝ έχουν απενεργοποίηση του γονιδίου NF2. Ακόμα και σε όγκους όπου δε διαπιστώνεται απενεργοποίηση του NF2, πιθανότατα να υπάρχει επιγενετική σίγαση του γονιδίου.

Τα ακουστικά νευρινώματα είναι συνήθως μονήρεις όγκοι. Εντούτοις, το 4-6% σχετίζονται με νευρινωμάτωση τύπου 2, μια κληρονομική αυτοσωματική επικρατής διαταραχή η οποία σχετίζεται με εξαλλαγές στο γονίδιο NF2 του χρωμοσώματος 22q. Σπανιότερα, νευρινωμάτωση μπορεί να προκληθεί από εξαλλαγές στο γονίδιο LZTR1, η οποία όμως πρέπει να διαφοροδιαγνωσθεί από τη νευρινωμάτωση τύπου 2 (NF2). Παρόλο που η NF2 σχετίζεται με αμφοτερόπλευρα ακουστικά νευρινώματα, στο 15% μπορεί να υπάρχει και NF2 με ετερόπλευρο ΑΝ, όταν συνυπάρχουν άλλα χαρακτηριστικά της NF2. Τόσο η NF2 όσο και οι εξαλλαγές στο γονίδιο LZTR1 μπορεί να παρουσιαστούν με ετερόπλευρα ΑΝ σε άτομα ηλικίας <25 ετών. Σε μια μελέτη 106 ασθενών με ετερόπλευρο ΑΝ, οι 9 (8,5%) είχαν τελικά NF2 ενώ 3 (2,9%) εξαλλαγές στο γονίδιο LZTR1. Τα ΑΝ που σχετίζονται με NF2 είναι συνήθως πολυεστιακά και επηρεάζουν και τα δύο αιθουσαία νεύρα, σ’ όλο το μήκος τους. Αυτό καθιστά την αντιμετώπιση με χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία πιο δύσκολη και με μεγαλύτερο κίνδυνο υποτροπής. Η ακτινοβολία θα πρέπει να εφαρμόζεται με προσοχή σε νεαρά άτομα λόγω του κινδύνου κακοήθους εξαλλαγής και πρόκλησης δευτεροπαθών νεοπλασιών. Η NF2 μπορεί να προκαλέσει σβαννώματα κατά μήκος ολόκληρου του κεντρικού και περιφερικού νευρικού συστήματος και οι ασθενείς ενδέχεται να παρουσιάσουν μηνιγγιώματα και επενδυμώματα της σπονδυλικής στήλης.

Διάγνωση

Απεικονιστικές Μέθοδοι

Η μαγνητική τομογραφία είναι η μέθοδος εκλογής για την επιβεβαίωση της ύπαρξης ακουστικού νευρινώματος. Το gold standard για την αρχική εκτίμηση, καθώς επίσης την εκτίμηση τυχόν υπολείμματος ή υποτροπής είναι οι Τ1 ακολουθίες με σκιαγραφικό. Η αξονική τομογραφία έχει επικουρικό ρόλο: βοηθά στην εκτίμηση των οστικών δομών και κυρίως του λιθοειδούς οστού. Το διαγνωστικό πρωτόκολλο της μαγνητικής θα πρέπει να περιλαμβάνει Τ1 και Τ2 ακολουθίες, ακολουθίες διάχυσης (DWI) και FLAIR. Η DWI είναι χρήσιμη για τη διαφορική διάγνωση από αραχνοειδείς και επιδερμοειδείς κύστεις. Τουλάχιστον μια Τ2 ακολουθία είναι απαραίτητη για να γίνει η διάκριση από κάποια νόσο του εγκεφαλικού στελέχους η οποία μπορεί να προκαλέσει παρόμοια συμπτώματα, όπως πχ. η σκλήρυνση κατα πλάκας (πολλαπλή σκλήρυνση) ή κάποιο γλοίωμα του στελέχους. Πολύ λεπτές Τ2 ακολουθίες (όπως CISS, FIESTA ή DRIVE) είναι εξαιρετικά σημαντικές για την αξιολόγηση του ακουστικού νεύρου και των κλάδων του και απεικονίζει το νεύρο ως μια χαμηλού σήματος δομή η οποία περιβάλλεται από το υψηλού σήματος εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ). Προτείνεται το πρωτόκολλο εξέτασης να περιλαμβάνει Τ1 ακολουθίες πρίν και μετά τη χορήγηση σκιαγραφικού.

Το ΑΝ απεικονίζεται ως μια συμπαγής οζώδης μάζα εντός του έσω ακουστικού πόρου (ΕΑΠ) και συχνά και διεύρυνση του ΕΑΠ. Όταν το ΑΝ είναι μεγάλο προβάλει εντός της γεφυροπαρεγκεφαλιδικής δεξαμενής. Στη μαγνητική τομογραφία ο όγκος απεικονίζεται ίσου σήματος με έντονη σκιαγραφική ενίσχυση. Στις Τ2 ακολουθίες το σήμα συνήθως είναι υψηλό, ετερογενές, συχνά με στοιχεία κυστικής εκφύλισης. Παρόλο που υπάρχει μια συζήτηση για το αν είναι απαραίτητη η χορήγηση σκιαγραφικού, επί του παρόντος η μαγνητική τομογραφία πρίν και μετά τη χορήγηση σκιαγραφικού είναι το gold standard για τη διάγνωση των ακουστικών νευρινωμάτων.

Παθολογοανατομία – Ιστολογία

Τα ακουστικά νευρινώματα παλαιότερα πιστεύονταν ότι προέρχονται από τη ζώνη μετάβασης των γλοιακών κυττάρων με τα κύτταρα Schwann, στην πραγματικότητα όμως μπορούν να προκύψουν σε οποιαδήποτε σημείο του ακουστικού νεύρουΤο ακουστικό νεύρο στην πραγματικότητα αποτελείται από 2 ξεχωριστά νεύρα, το κοχλιακό που είναι υπεύθυνο για την ακοή και το αιθουσαίο το οποίο είναι κυρίως υπεύθυνο για την ισορροπία. Τα ακουστικά νευρινώματα προέρχονται συνήθως από το αιθουσαίο νεύρο. Στο 80% των περιπτώσεων εμφανίζονται στο αιθουσαίο νεύρο και στο 20% σε κοχλιακό νεύρο. Η διάγνωση μπαίνει με βάση τα κριτήρια της WHO του 2016. Στις χρώσεις αιματοξυλίνης-ηωσίνης τα ΑΝ είναι παρόμοια με τα σβαννώματα από οποιαδήποτε άλλη θέση του σώματος. Παρατηρούνται εναλλαγές περιοχών Antoni A και Antoni Β. Ανοσοϊστοχημίκά, τα ΑΝ είναι έντονα θετικά για την πρωτεΐνη S100B και SOX10. Το σβάννωμα κυτταρικού τύπου (cellular schwannoma) και το μελανωτικό σβάννωμα είναι υποτύποι των ακουστικών νευρινωμάτων και μπορεί να προκαλέσουν διαγνωστικά προβλήματα. Το σβάννωμα κυτταρικού τύπου χαρακτηρίζεται από κυτταροβρίθεια και παρουσιάζει σχεδόν αποκλειστικά περιοχές Antoni A χωρίς σωμάτια Verocay. Οι όγκοι αυτοί θεωρούνται καλοήθεις, γι’ αυτό η διάκριση από τους κακοήθεις όγκους του ελύτρου των περιφερικών νεύρων (Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors –  MPNST) είναι σημαντική. Το μελανωτικό σβάννωμα αναγνωρίζεται από την WHO ως ξεχωριστή οντότητα και μπορεί να επηρρεάσει και αυτό τα κρανιακά νεύρα. Το μελανωτικό σβάννωμα παρουσιάζει έντονη χρώση και εκφράζει έντονα μελανωτικούς δείκτες όπως τον δείκτη ΗΜΒ45 ή melan-A. To (ψαμμωματώδες) μελανωτικό σβάννωμα συνδυάζεται με το σύνδρομο Carney (αυτοσωμικό επικρατές γονίδιο, χαρακτηρίζεται από μυξώματα, υπέρχρωση δέρματος και υπερδραστηριότητα του ενδοκρινικού συστήματος). Σε αντίθεση με το σύνηθες ακουστικό νευρίνωμα, το μελανωτικό σβάννωμα έχει ποσοστό 10% κακοήθους εξαλλαγής.

Στρατηγικές Αντιμετώπισης

Παρακολούθηση

Η παρακολούθηση του ακουστικού νευρινώματος με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και ακουολογικό έλεγχο (ακουόγραμμα), χωρίς κάποια θεραπευτική παρέμβαση, θεωρείται κατάλληλη για ασυμπτωματικά ακουστικά νευρινώματα, που αποτελούν τυχαία ευρήματα (επίπεδο απόδειξης ΙΙΙ, βαθμός σύστασης Γ). Ο στόχος είναι να παρακολουθηθεί τυχόν τάση αύξησης του μεγέθους του ΑΝ ή τυχόν έκπτωση της ακοής, έτσι ώστε να ληφθεί μια ενημερωμένη απόφαση για θεραπεία. Δεν υπάρχουν παράγοντες οι οποίοι μπορούν να προβλέψουν πιο ακουστικό νευρίνωμα θα μεγαλώσει και πιο όχι. Διάφορες μελέτες αναφέρουν την ηλικία, το φύλο, την απώλεια ακοής, το αρχικό μέγεθος, τη θέση του όγκου, κ.α. ως προγνωστικά μελλοντικής ανάπτυξης, αλλά αυτές είναι κυρίως μεμονωμένες μελέτες χαμηλού επιπέδου που δεν αναπαράγονται. Το αναφερόμενο ποσοστό ακουστικών νευρινωμάτων που τελικά μεγαλώνει ποικίλει σημαντικά, με ποσοστά τα οποία στη βιβλιογραφία κυμαίνονται από 30-70%. Γενικά, περίπου το 50% των ακουστικών νευρινωμάτων αναμένεται να μεγαλώσουν σε βάθος πενταετίας. Μελέτες οι οποίες χρησιμοποιούν ογκομέτρηση έχουν δείξει μια μέση αύξηση της διαμέτρου του όγκου κατά 2,9 χιλιοστά/έτος (μέγιστη διάμετρος). Δύο πρόσφατες μελέτες ανέδειξαν ότι το 50% των ασθενών χάνουν την ακοή τους σε βάθος 3-4 ετών.

Τέσσερις μη-τυχαιοποιημένες μελέτες οι οποίες συνέκριναν την παρακολούθηση με την ακτινοχειρουργική (Stereotactic Radiosurgery – SRS) έδειξαν καλύτερο έλεγχο του όγκου με την ακτινοχειρουργική (επίπεδο απόδειξης ΙΙ, βαθμός σύστασης Β). Κάποιες μελέτες ανέδειξαν μικρότερα ποσοστά απώλειας ακοής με ακτινοχειρουργική, ενώ σε άλλες μελέτες δεν παρατηρήθηκαν διαφορες. Δύο μελέτες συνέκριναν την ποιότητα ζωής των ασθενών μετά από 5-7 χρόνια ανάμεσα στις εξής 3 στρατηγικές: παρακολούθηση vs χειρουργική αφαίρεση vs ακτινοχειρουργική. Και οι δύο μελέτες έδειξαν ότι οι ασθενείς οι οποίοι παρακολουθήθηκαν μόνο είχαν καλύτερη ποιότητα ζωής σε σχέση μ’ αυτούς που αντιμετωπίστηκαν. Επιπλεόν, η ακοή και η λειτουργία του προσωπικού νεύρου ήταν καλύτερη στους ασθενείς που παρακολουθήθηκαν, αν και η διαφορά αυτή ήταν εμφανής μόνο συγκρίνοντας τους ασθενείς οι οποίοι παρακολουθήθηκαν με αυτούς που χειρουργήθηκαν. Βέβαια, πρέπει να σημειωθεί ότι στους ασθενείς που παρακολουθήθηκαν, ο όγκος παρέμεινε σταθερός. Αυτό από τη μία αποτελεί συγχυτικό παράγοντα (bias), από την άλλη όμως δείχνει πόσο σημαντικό είναι η ένδειξη για θεραπεία να μπαίνει με προσοχή.

Χειρουργείο

Η ένδειξη για χειρουργική αντιμετώπιση του ακουστικού νευρινώματος πρέπει να λαμβάνει υπόψη το μέγεθος και τη μορφολογία του όγκου τη στιγμή της διάγνωσης, καθώς επίσης τα συμπτώματα του ασθενούς, τη γενική του κατάσταση και τις προτιμήσεις του. Υπάρχουν πολλές κατατάξεις για τα ακουστικά νευρινώματα, οι οποίες βοηθούν στις αποφάσεις. Από αυτές, η κατάταξη κατά Koos είναι η πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη.

Για μεγάλους όγκους (Koos IV) το χειρουργείο θεωρείται ως η ενδεδειγμένη θεραπεία προκειμένω να αφαιρεθεί μια μάζα η οποία προκαλεί συμπτώματα ή απειλεί τη ζωή του ασθενούς. Το χειρουργείο θα μπορούσε να είναι επιλογή και για μικρότερους όγκους, όταν υπάρχει κυστική εκφύλιση ή όταν ο στόχος είναι η πλήρης ίαση (επίπεδο αποδείξεων IV, προτεινόμενη τακτική).

Η επιλογή της προσπέλασης εξαρτάται από το επίπεδο ακοής, τα χαρακτηριστικά του όγκου και την εμπειρία και προτιμήσεις του χειρουργού. Φαίνεται ότι η εμπειρία της χειρουργικής ομάδας είναι ένας παράγοντας ο οποίος επηρεάζει σημαντικά το αποτέλεσμα γι’ αυτό προτείνεται τα ακουστικά νευρινώματα να χειρουργούνται σε κέντρα με μεγάλο αριθμό περιστατικών (επίπεδο αποδείξεων IV, προτεινόμενη τακτική). Σε μεγάλες σειρές ασθενών, το ποσοστό χειρουργικής νοσηρότητας αναφέρεται στο 0,5%. Η πιθανότητα διατήρησης της ακοής σε ασθενείς με φυσιολογική ακοή (Gardner-Robertson A) ήταν >50-75% άμεσα μετεγχειρητικά καθώς επίσης και στην 2ετία και 5ετία και >25% στην 10ετία. Παράγοντες που επηρεάζουν τη διατήρηση της ακοής μετά από μικροχειρουργική επέμβαση είναι α) το μέγεθος του ΑΝ να είναι <1 εκ, β) η παρουσία σήματος εγκεφαλονωτιαίου υγρού στο άπω τμήμα του έσω ακουστικού πόρου καθώς επίσης και γ) η ικανοποιητική προεγχειρητική ακοή. Ο κίνδυνος μόνιμης βλάβης του προσωπικού νεύρου κυμαίνεται από 3-46%. Προκειμένω να μειωθεί η πιθανότητα βλάβης του προσωπικού νεύρου είναι απαραίτητος ο νευροφυσιολογικός έλεγχος, ο οποίος θα πρέπει να περιλαμβάνει σωματοαισθητικά προκλητά δυναμικά και παρακολούθηση του προσωπικού νεύρου με νευροδιεγέρτη αλλά και ηλεκτρομυογράφημα (επίπεδο αποδείξεων ΙΙΙ, σύσταση Β). Η εφαρμογή διεγχειρητικού νευροφυσιολογικού ελέγχου του προσωπικού νεύρου οδηγεί σε καλύτερα λειτουργικά αποτελέσματα και μπορεί με ακρίβεια να προβλέψει τη λειτουργία του προσωπικού νεύρου μετά την επέμβαση. Τα ακουστικά προκλητά δυναμικά πρέπει επίσης να εφαρμόζονται όταν ο στόχος είναι η διατήρηση της ακοής (επίπεδο αποδείξεων ΙΙΙ, σύσταση Β). Στην περίπτωση ιδιαίτερα ευμεγέθους όγκου, συνιστάται η χρήση ηλεκτρομυογραφικού ελέγχου των κατώτερων εγκεφαλικών συζυγιών (επίπεδο αποδείξεων IV, προτεινόμενη τακτική).

Ο στόχος της χειρουργικής επέμβασης θα πρέπει να είναι η ολική ή σχεδόν ολική αφαίρεση της βλάβης μια το ποσοστό υπολειμματικού όγκου σχετίζεται με την πιθανότητα υποτροπής (επίπεδο αποδείξεων ΙΙΙ, σύσταση Β). Σε μια μελέτη 116 ασθενών οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν με ολική, σχεδόν ολική και υφολική χειρουργική αφαίρεση του ακουστικού νευρινώματός τους, τα ποσοστά υποτροπής ήταν 3,8%, 9,4% και 27,6% αντίστοιχα. Ο μέσος χρόνος μέχρι την υποτροπή ήταν 22 μήνες (από 6 έως 143 μήνες). Σε μια άλλη πρόσφατη μελέτη 103 ασθενών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση, οι ασθενείς οι οποίοι είχαν υφολική εξαίρεση του ακουστικού νευρινώματός τους είχαν 13 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα υποτροπής σε σχέση με αυτούς η οποίοι είχαν ολική ή σχεδόν ολική αφαίρεση. Σε μια αναδρομική μελέτη 111 ασθενών οι οποίοι είχαν είτε υφολική είτε σχεδόν ολική αφαίρεση του ΑΝ, οι 7 υποτροπές που παρατηρήθηκαν αφορούσαν όλες ασθενείς στους οποίους ο όγκος είχε αφαιρεθεί μόνο μερικώς. Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι ο κίνδυνος υποτροπής είναι αντίστοιχος του μεγέθους του υπολείμματος. Για μεγαλύτερα ΑΝ, όταν επιχειρείται ολική εξαίρεση, ο χαμηλότερος κίνδυνος υποτροπής θα πρέπει να σταθμίζεται με τον αυξημένο κίνδυνο για βλάβη του προσωπικού νεύρου, μια και ο κίνδυνος βλάβης του προσωπικού νεύρου αυξάνει με το μέγεθος του όγκου.

Γι’ αυτές τις περιπτώσεις, η στρατηγική υφολικής εξαίρεσης σε συνδυασμό με ακτινοχειρουργική του υπολείμματος έχει κερδίσει έδαφος. Με αυτή τη συνδυασμένη στρατηγική, τα αποτελέσματα σ’ ότι αφορά την λειτουργικότητα του προσωπικού νεύρου και τη διατήρηση της ακοής είναι καλύτερα σε σχέση με την ολική αφαίρεση, με παρόμοια ποσοστά υποτροπών. Βέβαια, οι μελέτες ακόμα είναι περιορισμένες και με μικρό αριθμό ασθενών (επίπεδο αποδείξεων IV, προτεινόμενη τακτική). Μετά από σχεδόν ολική ή και υφολική εξαίρεση η παρακολούθηση του υπολείμματος χωρίς περαιτέρω θεραπεία είναι μια δικαιολογημένη τακτική μια και ένα σχετικά μικρό μόνο ποσοστό ασθενών θα εμφανίσει υποτροπη. Παρόλα αυτά, πρέπει να σημειωθεί ότι ο κίνδυνος αυτός αυξάνει όσο μεγαλύτερο είναι το κομμάτι το οποίο παραμένει μέσα.

Σε περιπτώσεις υποτροπής μετά από ακτινοχειρουργική, τόσο η επέμβαση όσο και η επανακτινοβόληση παραμένουν πιθανές λύσεις. Στην περίπτωση επέμβασης όμως, ο κίνδυνος βλάβης του προσωπικού νεύρου όταν έχει προηγηθεί ακτινοβολία είναι αυξημένος και χρειάζεται καλή χειρουργική τεχνική και προσοχή προκειμένω να μην επισυμβεί βλάβη του προσωπικού νεύρου (επίπεδο αποδείξεων IV, προτεινόμενη τακτική). Σε περιπτώσεις υποτροπής μετά απο επέμβαση προτιμάται η ακτινοχειρουργική γιατί ο κίνδυνος βλάβης του προσωπικού νεύρου σε επανεπέμβαση υψηλότερος με το χειρουργείο απ’ ότι με την ακτινοβόληση (επίπεδο αποδείξεων IΙΙ, σύσταση Γ).

Οι παρακάτω χειρουργικές προσπελάσεις είναι οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες:

Η υπινιακή οπισθοσιγμοειδική (οπισθομαστοειδική) προσπέλαση προτιμάται συνήθως από τους νευροχειρουργούς και ενδείκνυται για όγκους οι οποίοι εντοπίζονται στη γεφυροπαρεγκεφαλιδική γωνία ή/και έχουν σημαντική χωροκατακτητική δράση. Επιτρέπει την αφαίρεση όγκων διαφόρων μεγεθών καθώς επίσης και τη δυνατότητα διατήρησης της ακοής. Δίνει τη δυνατότητα πολυ καλού ελέγχου του στελέχους, των κρανιακών νεύρων και των αγγείων, αλλά μειωμένη πρόσβαση εντός του έσω ακουστικού πόρου. Η επέμβαση μπορεί να γίνει με τον ασθενή σε οριζόντια ή καθιστή θέση. Παρόλο που υπάρχουν μικρές αναδρομικές μελέτες οι οποίες αναφέρουν καλύτερα αποτελέσματα με την ημικαθιστή θέση, τα υπάρχοντα δεδομένα δεν υποστηρίζουν κάποια συγκεκριμένη τοποθέτηση του ασθενούς (επίπεδο αποδείξεων IV, προτεινόμενη τακτική).

Η διαλαβυρινθική προσπέλαση συνήθως προτιμάται από ωτορινολαρυγγολόγους (ΩΡΛ) και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για όγκους όλων των μεγεθών. Η λαβυρινθεκτομή οδηγεί σε πλήρη απώλεια της λειτουργικότητας του έσω ωτός και ως εκ’ τούτου δεν ενδείκνυται σε ασθενείς στους οποίους είναι επιθυμητή η διατήρηση της ακοής. Έχει το πλεονέκτημα ότι δεν απαιτείται έλξη της παρεγκεφαλίδας ή του κροταφικού λοβού του εγκεφάλου και προσφέρει επιπλέον πλήρη αποκάλυψη του προσωπικού νεύρου, από το στέλεχος έως την είσοδο του στον πόρο του προσωπικού νεύρου (φαλλοπιανό κανάλι).

Η προσπέλαση δια του μέσου κρανιακού βόθρου μπορεί να εφαρμοστεί σε ασθενείς με μικρούς όγκους οι οποίοι θέλουν να διατηρήσουν την ακοή τους. Η προσπέλαση αυτή απαιτεί κροταφική κρανιοτομία και εξωμηνιγγική παρασκευή έως την τοξοειδή ακρολοφία.

Συνολικά, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα τα οποία να υποστηρίζουν τη μία προσπέλαση έναντι της άλλης. Η προσπέλαση θα πρέπει να επιλέγεται ανάλογα με τα χαρακτηριστικά του όγκου και την εμπειρία του χειρουργού.

Ακτινοχειρουργική και Ακτινοθεραπεία

Η ακτινοχειρουργική είναι η εφαρμογή υψηλής δόσης ακτινοβολίας με μεγάλη ακρίβεια σε μία συνεδρία και χρησιμοποιείται συνήθως για μικρού και μεσαίου μεγέθους ακουστικά νευρινώματα. Η ακτινοχειρουργική μπορεί να εφαρμοστεί με μηχανήματα όπως το GammaKnife ή το Cyberknife με δόσεις από 11 έως 14 Gy. Η κλασματοποιήση της ακτινοβολίας είναι επίσης δυνατή. Το αν αυτό ακόμα αποτελεί «ακτινοχειρουργική» είναι κάτι που στην Ευρώπη παραμένει προς συζήτηση. Σε περίπτωση μεγαλύτερων όγκων η κλασματοποίηση είναι απαραίτητη. Δεν υπάρχουν συγκριτικά δεδομένα ανάμεσα στο Gammaknife και τους γραμμικούς επιταχυντές (LINAC).

Πέντε προοπτικές μελέτες χωρίς τυχαιοποίηση έδειξαν ότι η ακτινοχειρουργική είναι ανώτερη της χειρουργικής επέμβασης για ασθενεις με ακουστικό νευρίνωμα <3 εκ, σ’ ότι αφορά την διατήρηση της ακοής και τη λειτουργία του προσωπικού νεύρου (επίπεδο αποδείξεων ΙΙ). Γενικά, όγκοι οι οποίοι πιέζουν το στέλεχος (Koos σταδίου IV) θεωρούνται αντένδειξη για ακτινοχειρουργική, όμως δεν υπάρχει σαφές όριο σ’ ότι αφορά στο μέγεθος του όγκου (επίπεδο αποδείξεων IV, προτεινόμενη τακτική).

Σύγχρονες μελέτες ακτινοχειρουργικής με Gammaknife και δόσεις ανάμεσα σε 12 και 14 Gy αναφέρουν ποσοστό ελέγχου του όγκου στη πενταετία της τάξης του 90-99%, ποσοστά διατήρησης της ακοής 41-79%, ποσοστά διατήρησης της λειτουργίας του προσωπικού νεύρου 95-100% και του τριδύμου νεύρου 79-99%. Πολλοί μελετητές αναφέρουν ότι ο πιο σημαντικός παράγοντας διατήρησης της ακοής είναι τα επίπεδα ακοής πριν τη θεραπεία. Σε μια πρόσφατη μελέτη ανασκόπησης αναφέρονται σημαντικά ποσοστά επιδείνωσης της ακοής μετά από ακτινοχειρουργική ακόμα και σε ασθενείς με καλά επίπεδα ακοής: η πιθανότητα διατήρησης της ακοής μετά τη θεραπεία με ακτινοχειρουργική ήταν >75-100% στη διετία, >50-75% στην πενταετία και >25-50% στη δεκαετία. Τα ποσοστά στην πενταετία και διετία ήταν αντίστοιχα και για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση, όμως στην περίπτωση του χειρουργείου είναι πιθανό να πρόκειται για μικρούς όγκους όπου ο ασθενής είχε ακόμα ακοή.

Η δόση ακτινοβολίας που προσλαμβάνει ο κοχλίας ίσως είναι σημαντικός παράγοντας για την ακοή. Η σύσταση είναι να χρησιμοποιείται ακτινοβολία 11-14 Gy στα όρια του κοχλία και 11-12 Gy όταν η διατήρηση ακοής είναι σημαντική (επίπεδο αποδείξεων ΙΙΙ, σύσταση επιπέδου Γ).

Δεν υπαρχουν προοπτικές, τυχαιοποιημένες μελέτες που να συγκρίνουν την ακτινοθεραπεία με την ακτινοχειρουργική. Έξι μή-τυχαιοποιημένες μελέτες βρήκαν ότι τα ποσοστά διατήρησης της ακοής ήταν παρόμοια, όμως ο κίνδυνος πάρεσης του προσωπικού και του τρίδυμου νεύρου με ακτινοθεραπεία ήταν μεγαλύτερος απ’ ότι με ακτινοχειρουργική.

Σ’ ότι αφορά την πιθανότητα κακοήθους εξαλλαγής του ακουστικού νευρινώματος μετά από ακτινοθεραπεία, τα δεδομένα είναι περιορισμένα. Το ερώτημα προσπάθησε να απαντήσει μια αναδρομική μελέτη η οποία χρησιμοποιήσε στοιχεία από την βάση δεδομένων SEER. Η πιθανότητα κακοήθους όγκου του ακουστικού νεύρου ήταν 0,017/εκατομμύριο πληθυσμού ανά έτος. Αναλογικά, παρουσιάστηκαν 1041 καλοήθη ακουστικά νευρινώματα για κάθε 1 κακοήθη όγκο του ακουστικού νεύρου. Σε μια μεγάλη αναδρομική μελέτη, ο Pollock δε βρήκε ούτε μια περίπτωση κακοήθους εξαλλαγής μετά απο ακτινοθεραπεία, ενώ ο Maducdoc βρήκε 8 περιστατικά, 4 μετά από ακτινοβολία και 4 μετά από χειρουργική επέμβαση.

Πολλές μελέτες αναφέρουν την προσωρινή αύξηση του μεγέθους του ακουστικού νευρινώματος μετά από ακτινοχειρουργική, για χρονικό διάστημα έως και 3 έτη. Το φαινόμενο παρατηρείται έως και στο 30% των περιπτώσεων και ονομάζεται «ψευδοπρόοδος» (pseudoprogression) και δεν είναι αρνητικός προγνωστικός παράγοντας. Για αυτό το λόγο συνιστούμε κλινική και απεικονιστική παρακολούθηση με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου τουλάχιστον σε ετήσια βάση (επίπεδο αποδείξεων IV, προτεινόμενη τακτική).

Φαρμακοθεραπεία

Δεν υπάρχουν δεδομένα επιπέδου Ι που να υποστηρίζουν τη φαρμακοθεραπεία για τα ακουστικά νευρινώματα. Ακόμα και τα δεδομένα επιπέδου ΙΙ που υπάρχουν είναι καθολικά αποδεκτά μόνο για ασθενείς με νευρινωμάτωση τύπου ΙΙ. Ως θεραπευτικές επιλογές, η χειρουργική επέμβαση και η ακτινοθεραπεία έχουν προτεραιότητα.

Το φάρμακο bevacizumab (Avastin) έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε ασθενείς με ΑΝ στα πλαίσια νευρινωμάτωσης τύπου ΙΙ. Οι ασθενείς παρατήρησαν βελτίωση της ακοής τους και αντικειμενική (>20%) μείωση του μεγέθους του όγκου. Σε μια προοπτική πολυκεντρική μελέτη με 14 ασθενείς με NF2 οι οποίοι έλαβαν Bevacizumab 7,5mg/kg σωματικού βάρους κάθε 3 εβδομάδες, παρατηρήθηκε βελτίωση της ακοής στο 36% των ασθενών, ενώ κανένας ασθενής δεν παρουσίασε επιδείνωση για χρονικό διάστημα 12 εβδομάδων. Το 43% των ασθενών (6/14) παρουσίασαν μείωση του όγκου του ακουστικού νευρινώματος σε ποσοστό μεγαλύτερο του 20%. Ως εκ’ τούτου, το bevacizumab είναι μια πιθανή θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς με νευρινωμάτωση τύπου ΙΙ (επίπεδο αποδείξεων ΙΙ, σύσταση επιπέδου Β).

Aναστολείς των υποδοχέων του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) όπως πχ το φάρμακο erlotinib, ή του της οδού Erb2 όπως το lapatinib δε φάνηκε να έχουν αποτέλεσμα.

Παρομοίως, μικρή μελέτη με τον αναστολέα της οδού mTOR everolimus δεν έδειξε θετικά αποτελέσματα.

Παρακολούθηση

Η σωστή παρακολούθηση του ασθενούς με ακουστικό νευρίνωμα περιλαμβάνει μαγνητικές τομογραφίες, ακουογράμματα και κλινικό έλεγχο. Σ’ ότι αφορά το ιδανικό πρόγραμμα παρακολούθησης δεν υπάρχουν καλά επιστημονικά δεδομένα. Προτείνουμε: ετήσια μαγνητική τομογραφία για μια πενταετία σε ασθενείς οι οποίοι έχουν όγκους που δεν εχουν αντιμετωπιστεί. Μετά την πενταετία, το χρονικό διάστημα μπορεί να μεγαλώσει. Για ευμεγέθεις όγκους, κάποιοι προτείνουν έλεγχο ανά 6μηνο. Σε μια προοπτική μελέτη, δεν παρατηρήθηκε αύξηση του μεγέθους των ενδοκαναλικών ακουστικών νευρινωμάτων τα οποία είχαν ήδη παραμείνει σταθερά για μια πενταετία. Σε μια άλλη μεγάλη προοπτική μελέτη με ενδοκαναλικούς αλλά και εξωκαναλικούς όγκους, ένα 7,2% των όγκων έδειξαν αυξητικές τάσεις, παρόλο που είχαν παραμείνει σταθεροί για μία πενταετία. Αυτό σημαίνει ότι παρόλο που η πιθανότητες να μεγαλώσει ένα ακουστικό νευρίνωμα μικραίνουν όσο περνάει ο καιρός, δεν μηδενίζονται, και ως εκ τούτου προτείνεται ακόμα και αυτοί οι όγκοι να παρακολουθούνται για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα προτείνουμε ετήσιο έλεγχο για όλα τα ακουστικά νευρινώματα για τα πρώτα 5 χρόνια. Στην περίπτωση που ο όγκος μείνει σταθερός στην πενταετία, μετά ο έλεγχος μπορεί να γίνεται κάθε 2 χρόνια (προτεινόμενη τακτική).

Συγκεκριμένες Οδηγίες

Α. Μεμονωμένα Μονόπλευρα Ακουστικά νευρινώματα

1. Μικρό, ασυμπτωματικό ακουστικό νευρίνωμα (Koos Grade I–II)

Η θεραπεία των μικρών, ασυμπτωματικών ΑΝ εξαρτάται κυρίως από τα συμπτώματα του ασθενούς και το μέγεθος του όγκου. Για μικρούς, ασυμπτωματικούς όγκους χωρίς προβλήματα από τα κρανιακά νεύρα, προτείνεται παρακολούθηση (επίπεδο αποδείξεων ΙΙΙ, σύσταση επιπέδου Γ). Εναλλακτικά, μπορεί να εφαρμοστεί ακτινοχειρουργική προκειμένω να ανασταλλεί τυχόν ανάπτυξη του όγκου και να διατηρηθεί η λειτουργία των κρανιακών νεύρων. Εντούτοις, μ΄ αυτό τον τρόπο υπάρχει ένας μικρός κίνδυνος επιδείνωσης της λειτουργίας των νεύρων και της ποιότητας ζωής. Για την ακτινοχειρουργική σε μικρούς, ασυμπτωματικούς όγκου υπάρχουν αποδείξεις επιπέδου ΙΙ και η σύσταση είναι επιπέδου Β. Αν ο στόχος είναι να διατηρηθεί η νευρική λειτουργία ακέραια σε βάθος χρόνου, τότε μπορεί να εφαρμοστεί ακόμα και η χειρουργική επέμβαση, όμως πρέπει να σημειωθεί ότι ο κίνδυνος για άμεση επιδείνωση από το ίδιο το χειρουργείο είναι της τάξης του 50% (επίπεδο αποδείξεων ΙΙΙ). Ως εκ τούτου, δεν προτείνουμε θεραπεία σ’ αυτούς τους ασθενείς (σύσταση επιπέδου Γ).

2. Μικρό ακουστικό νευρίνωμα με έκπτωση ακοής (Koos Grade I–II)

Αν ο ασθενής γίνει συμπτωματικός παρόλο που το ΑΝ είναι μικρό, τότε θα πρέπει να συζητηθεί η θεραπεία προκειμένω να αποφευχθεί περαιτέρω επιδείνωση. Σ’ αυτή την περίπτωση η ακτινοχειρουργική είναι η θεραπεία εκλογής μια και προσφέρει καλύτερα ποσοστά διατήρησης της ακοής και της λειτουργίας του προσωπικού νεύρου (σύσταση επιπέδου Γ).

3. Μικρό ακουστικό νευρίνωμα με κώφωση (Koos Grade I–II)

Σ’ αυτούς του ασθενείς ο στόχος είναι η ίαση ή ο έλεγχος του όγκου με ταυτόχρονη διατήρηση της λειτουργίας του προσωπικού νεύρου, μια και η λειτουργία της ακοής έχει ήδη χαθεί. Εδώ, όλες οι επιλογές είναι διαθέσιμες. Συνήθως η πρώτη επιλογή είναι η παρακολούθηση, μια και η λειτουργικότητα του προσωπικού νεύρου δεν απειλείται άμεσα (επίπεδο αποδείξεων ΙΙΙ, σύσταση επιπέδου Γ). Η ακτινοχειρουργική ενέχει μικρό κίνδυνο για το προσωπικό νεύρο και μπορεί να ελέγξει τον όγκο πλήρως ή τουλάχιστον για μεγάλο χρονικό διάστημα. Επειδή η ακτινοχειρουργική έχει καλύτερο προφίλ ασφαλείας από το χειρουργείο, είναι η πρώτη επιλογή αν ο ασθενής δεν επιθυμεί την αφαίρεση της βλάβης (επίπεδο αποδείξεων ΙΙ, σύσταση επιπέδου Β).

4. Όγκοι μέσου μεγέθους (Koos Grade ΙII–IV, <3 εκατοστά)

Οι περισσότεροι ασθενείς με όγκους μέσου μεγέθους έχουν ήδη συμπτώματα από το ακουστικό νεύρο. Η πάρεση του προσωπικού είναι σπάνια και αν υπάρχει εγείρει την υποψία σβαννώματος του προσωπικού νεύρου. Εδώ υπάρχει ένδειξh θεραπείας. Το χειρουργείο ή η ακτινοχειρουργική προτείνονται εξίσου (σύσταση επιπέδου Γ). Το προφίλ ασφαλείας της ακτινοχειρουργικής είναι καλύτερο από αυτό του χειρουργείου, όμως το χειρουργείο επιτυγχάνει ίαση. Μια ακόμα επιλογή είναι η υφολική αφαίρεση του όγκου (προκειμένω να μην κινδυνέψει το προσωπικό νεύρο) με επακόλουθη ακτινοχειρουργική θεραπεία στο υπόλειμμα (προτεινόμενη τακτική).

5. Όγκοι μεγάλου μεγέθους με πίεση του στελέχους (Koos Grade IV, >3 εκατοστά)

Οι ασθενείς με τέτοιους όγκους συνήθως αναφέρουν εδώ και καιρό συμπτώματα από το ακουστικό τους νεύρο. Ένα μεγάλο ποσοστό μάλιστα αναφέρει και συμπτώματα από το προσωπικό νεύρο (όπως πχ. πάρεση) ή και αστάθεια βάδισης. Ο πρωταρχικός στόχος σ’ αυτή την κατηγορία ασθενών είναι η αποσυμπίεση του εγκεφαλικού στελέχους και των κρανιακών νεύρων. Ως εκ τούτου, η μόνη θεραπευτική επιλογή είναι η χειρουργική επέμβαση. Μια και δεν υπάρχουν προοπτικές μελέτες γι’ αυτό το κλινικό σενάριο, η σύσταση είναι επιπέδου προτεινόμενης τακτικής. Επειδή σ’ αυτούς τους μεγάλους όγκους ο κίνδυνος επιδείνωσης της λειτουργίας κάποιου κρανιακού νεύρου είναι αυξημένος, μια εναλλακτική είναι η υφολική αφαίρεση του νευρινώματος, ακολουθούμενη από ακτινοχειρουργική ή παρακολούθηση (επίπεδο αποδείξεων IV, προτεινόμενη τακτική).

1. B. Νευρινωμάτωση τύπου ΙΙ (NF2) με μονόπλευρα ή αμφοτερόπλευρα ακουστικά νευρινώματα

Οι ασθενείς με νευρινωμάτωση τύπου ΙΙ παρουσιάζουν συχνά μονόπλευρα ή αμφοτερόπλευρα ακουστικά νευρινώματα καθώς επίσης και άλλους όγκους εγκεφάλου και σπονδυλικής στήλης. Η ταχεία ανάπτυξη νέων και υπαρχόντων όγκων καθώς επίσης και η αυξημένη πιθανότητα υποτροπής κάνουν τη διαχείριση αυτών των ασθενών δύσκολη. Γενικά, τα μεσοδιαστήματα παρακολούθησης θα πρέπει να είναι πιο σύντομα, ειδικά σε νέους ασθενείς. Συνιστάται η παρακολούθηση ανά 6-12 μήνες (επίπεδο αποδείξεων IV, προτεινόμενη τακτική). Στους περισσότερους ασθενείς απαιτούνται πολλαπλές θεραπείες προκειμένω να διατηρηθεί η καλή λειτουργία του στελέχους και των νεύρων. Αμφοτερόπλευρα ακουστικά νευρινώματα μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντική πίεση του εγκεφαλικού στελέχους και τότε η χειρουργική αποσυμπίεση είναι απαραίτητη. Αν γίνει υφολική εξαίρεση προκειμένω να διατηρηθεί η λειτουργία του προσωπικού ή/και ακουστικού νεύρου, το υπόλειμμα του όγκου μπορεί να αντιμετωπιστεί συμπληρωματικά με ακτινοχειρουργική. Στην περίπτωση μικρών όγκων συνιστάται παρακολούθηση. Στην περίπτωση της –σχεδόν αναπόφευκτης- υποτροπής, η θεραπεία εξαρτάται από τη γενική κατάσταση του ασθενούς, τα συμπτώματά του, το μέγεθος του όγκου και τις προηγηθείσες θεραπείες. Τόσο η επανεπέμβαση όσο και η επανακτινοβόληση είναι συνήθεις επιλογές (προτεινόμενη τακτική). Δεδομένα από προοπτικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο αντιαγγειογενετικός παράγοντας bevacizumab (Avastin) έχει θετικά αποτελέσματα τόσο στο μέγεθος του όγκου όσο και στην ακοή, με αποτέλεσμα το bevacizumab να είναι μια πιθανή επιλογή σε ασθενείς με NF2 (επίπεδο αποδείξεων IV, προτεινόμενη τακτική).

Οι συστάσεις συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα: